前联邦调查局探员威尔·索耶（道恩·强森 Dwayne Johnson 饰）和搭档本（巴勃罗·施瑞博尔 Pablo Schreiber 饰）在一次行动中身负重伤。从此他们退下前线，归隐山林，另谋生计。威尔利用自身专场经营安保公司，和妻儿过着平凡富足的生活。某年，香港赵隆基知名富豪打造了一座结构复杂、高耸入云的摩天建筑明珠塔，为了顺利获得保险公司的高额保险，他通过本找到威尔，聘请他为明珠塔做安保评估...

　故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。...

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